量身定制的基因疗法已出现！或将带来个性化医疗新时代

2016年，6岁的米拉被诊断出患有一种罕见的遗传病——贝敦氏症（一种神经元蜡样质脂褐质沉积病）。该病源于基因缺陷，发病后，患者的大脑缺失及时清除脑细胞垃圾的生物酶。而当脑细胞垃圾越积越多时，正常的脑细胞便被杀死了。自此，失明、失语，健忘、记忆丧失，抽搐、癫痫、瘫痪、丧失呼吸和吞咽能力如雪山之崩，呼啸而来，而患者的生命也变得不堪一击。

尽管米拉在被确诊后被宣告可能只能活到12岁，但米拉的父母并没有放弃希望。他们成立了“米拉的奇迹基金会”（Mila's miracle foundation），为如米拉一样的贝敦氏症患者进行宣传和募捐。此时，看到米拉父母坚持不懈的努力时，波士顿儿童医院专攻儿科遗传学的神经内科教授Timothy Yu博士伸出了援助之手，愿意为米拉进行个性化定制治疗。

ASHG2018讲述米拉的治愈故事

在2018年美国人类遗传学协会年度会议上，Yu博士带来了对于米拉的最新治疗成果。首先，他及其团队对米拉的基因组进行了详细的测序分析，研究结果发现，导致米拉患病的原因在于一个表达重要蛋白酶的基因（CLN7）中插入了一种称为反转录转座子（retrotransposon）的片段，而这个DNA片段阻止了基因的正常表达。

而这一特别的基因缺陷并不适合当时唯一一种受FDA获批的罕见病药物，因为，其适应症为2型贝敦氏症（CLN2）。

那么有什么办法能够恢复CLN7基因的正常表达呢？

2016年，12月23日，一款名为Spinraza的疗法获得了FDA的批准，这是第一款获批反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）疗法。它是一段特别设计的DNA片段，通过与RNA结合，能够改变RNA的剪接过程，让原来无法产生正常蛋白的基因恢复正常的蛋白表达。

而这正是米拉所需要的疗法！

不到一年！“Milasen“新药被研制成功

既然确定了疗法，那就要快马加鞭研制药物了！“救救米拉”成为了众人集聚的口号，Yu和研究团队邀请了资深基因学专家、毒理学专家，能快速生产分子药物的公司……至少30位科学家、医生，参与到新药的研制工作中来。

Milasen开发的时间线

仅仅8个月，基于ASO疗法的专为Mila的CLN7突变基因而设计的新型分子药物“milasen”被设计出来，该药物在其细胞中发挥作用，合成有用的蛋白质。

2018年1月，FDA批准该药物进行患者试验。自此，米拉的治疗正式开始！

在治疗中，Yu和团队选择向其脊髓液中注入药物，药物进入大脑，修复神经元。用药几个月后，Mila逐渐好转。其中最令人欣慰地的是，她癫痫发作锐减，从一天二三十次，每次持续2分钟，降至每天发作5-12次，持续时间缩短为几秒。这一仗，赢了！

2018年10月，米拉出院回家，尽管她还是看不见，说不了话，行动不便，但其身体机能出现了明确好转。自此，我们可以说，这一仗，赢了！

三问个性化治疗时代的药物监管该何去何从？

人吃五谷杂粮生百病，这是在中国流传很久的一句俗语，但也侧面表明，全世界每个人所生的病都各有不同，更是对于如米拉这样的罕见病患者来说，全世界可能只有几个或者十几个相同案例。因此，开发创新疗法可能是罕见病患者的唯一选择，也可能是未来个性化治疗的良好开端。

但在10月9日，《新英格兰医学杂志》在发布milasen相关论文后不久，该杂志配发了FDA药物评估和研究中心主任Janet Woodcock博士和生物制品评估与研究中心（CBER）主任Peter Marks联合署名撰写的社论：《Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies》。

DOI: 10.1056/NEJMoa1813279

文章首先指出，随着基因组学的快速发展，独立实验室的兴起，第三方制药公司的快速响应，使得“个性化定制药物”不再是梦。但在“个性化定制”的药物研发却对相关监管部门造成了新的挑战，例如：需要获得哪些证据，才能将药用于人体？对安全性的最低保证是什么？如何选择剂量、制定治疗方案？用药后，患者情况危急时，该如何抉择？治疗有效性如何评估？

其次，当患者参与个性化定制药物，药物研发的流程发生了颠覆。不再是药物研发完成后再寻找患者进行临床试验，而是患者首先进入试验，随之进行药物研制。当患者不惜一切代价渴望 “活”的机会时，医生又该如何喊停呢？

第三，尽管大家都沉浸在米拉治愈的喜悦之中，但其背后耗费的巨额成本只有医生和家人才清楚。未来个性化医疗的“账单“，究竟会由谁来买单呢？并且这些仅“个人可用“的药物究竟又有谁愿意参与生产上市呢？

2020年，FDA即将出台“个性化定药”的研发和管理原则，或许到那时这些问题将得到一个完美的答案。我们一起拭目以待！

参考资料：

[1] Patient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease

[2] Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies

[3] Drug tailored to one girl with brain disease paves way for similar customized treatments

[4] Scientists Designed a Drug for Just One Patient. Her Name Is Mila.

基因疗法 Spinraza Milasen