罕见病知识

生物素酶缺乏症

疾病简介

生物素酶缺乏症 (biotinidase deficiency) 是一种先天遗传疾病,患者因体内生物素酶 (biotinidase) 之酵素活性缺损,使得身体无法有效利用生物素 (biotin,又称维生素H),若未经正确诊断及适当治疗,即可能出现相关病症。生物素酶酵素活性完全缺损所引发的症状通常较严重,患者会出现癫痫、肌肉张力低下、呼吸困难、听障、视障、运动失调、皮肤疹、落髮、念珠菌 (一种霉菌) 感染、发展迟缓等问题,经生物素治疗后可预防或改善这些症状,故患者需终身接受治疗;生物素酶酵素活性部分缺损所引发的症状较轻微,通常在患者生病、受到感染等身体面临压力事件时,可能诱发肌肉张力低下、皮肤疹、掉发等症状。

发生率

大约每六万个新生儿会有一个完全或部分生物素酶缺乏症患者;根据美国的研究,全世界带因率约为1/120。


病因学

目前已知与生物素酶缺乏症相关的基因为BTD基因,此基因位于人体第三号染色体短臂3p25.1位置,功能为製造生物素酶,让身体可以利用维生素B群中的生物素。BTD基因的突变会造成生物素酶的酵素活性缺损,若活性低于正常的10%,诊断为完全生物素酶缺乏症 (profound biotinidase deficiency);若活性为正常的10~30%,诊断为部分生物素酶缺乏症 (partial biotinidase deficiency)。生物素酶可将食物中的生物素分解为游离 (free/ unbound) 状态,游离生物素 (free biotin) 为体内多种羧化酶 (carboxylase) 进行脂质、蛋白质、碳水化合物代谢时所需要的成分,包括Propionyl-CoA carboxylase (PCC); beta-methylcrotonyl-CoA carboxylase (MCC); Pyruvate carboxylase (PC); Acetyl-CoA carboxylase (ACC)等。若缺少游离生物素,又未即时治疗,潜在的毒性化合物会累积在体内多种细胞、组织中,而引发相关病症。由于生物素酶的缺损将影响数种羧化酶的作用,因此生物素酶缺乏症亦可视为多发性羧化酶缺乏症 (multiple carboxylase deficiency)。

遗传模式

生物素酶缺乏症为常染色体隐性遗传,较常见的遗传模式为没有病症的父母各带一个副本的BTD基因突变,每一次怀孕,儿女有25%的机率遗传到两个副本的突变基因而发病;50%的机率和父母一样为不会发病的带因者;25%的机率不会遗传到突变的BTD基因。若患者的突变点位已确认,有带因或患病风险之家人可进行相关检测进一步诊断;家中有想生育者,也可进行产前遗传诊断来了解胎儿的患病风险。

临床特征

生物素酶缺乏症若未经治疗,症状反复发作及代谢异常会使病童出现癫痫、肌肉张力低下、运动失调等神经学问题,及发展迟缓、视障、听觉障碍、皮肤科方面的问题;随年纪增长或达青春期,常出现肢体无力、痉挛性瘫痪 (spastic paresis) 及视力衰退等症状。视障、听障及发展迟缓的问题通常为不可逆,一旦发生,即使接受生物素治疗亦难以复原。若可于症状出现前即被诊断 (例如藉由新生儿筛检),且即时开始服用生物素治疗,患者之成长与发展一般与常人无异。
完全生物素酶缺乏症 (活性低于正常的10%)
此症之临床表现在不同患者间之差异大,未经诊断治疗的患者会出现症状。症状之平均发生年龄约为三个半月龄 (小可至一週大即发病,大可至十岁才发病),有些病童只表现单一症状,有些病童则可能出现多重神经及皮肤相关症状;少数年幼时未显现症状的案例,亦可能在身体面临压力 (如长时间的感染) 时诱发病症。常见的神经症状为癫痫及肌肉张力低下,癫痫的发作通常为肌抽跃性 (myoclonic),但也可能出现僵直阵挛发作 (seizure) 或局部发作 (focal);有些病童则有婴儿点头型痉挛 (infantile spasm) 的问题,某些病症如渐进性痉挛瘫痪 (progressive spastic paresis) 及脊髓神经病变 (myelopathy) 可侵犯脊髓;年纪较大的病童常出现运动失调及发展迟缓问题。感觉神经性听损 (sensorineural hearing loss) 及视力问题 (如视神经萎缩) 也可能发生,大约76%未经治疗的病童有感觉神经性听损,听损一旦发生通常无法复原,但经生物素治疗后可抑止恶化。许多病童经脑部核磁共振或电脑断层检查会发现中枢神经系统问题,可能可以用生物素治疗而获得改善或复原。皮肤之症状包含皮肤疹、掉发,及因免疫力不佳而反复受病毒或真菌感染;呼吸道的问题则包括换气过度、喉部喘鸣及呼吸中止。
部分生物素酶缺乏症(活性介于正常的10%-30%)
患者通常是在身体面临压力事件 (例如感染、肠胃炎) 的情况下,才会出现肌肉张力低下、皮肤疹、掉发等症状,经生物素治疗可缓解。

诊断方法

临床上出现下列三种情况时,有罹患生物素酶缺乏症的可能,需进行确认诊断:(1) 新生儿筛检结果呈阳性;(2) 新生儿的兄妹为患者;(3) 病童出现相关症状。若进一步生化检测结果显示缺乏生物素酶活性,或经基因检测确认BTD基因的两个副本皆发生突变,可确认诊断。
临床诊断
若患者有癫痫、肌肉张力低下、呼吸障碍 (包括过度换气、喉部喘鸣、呼吸中止等问题)、发展迟缓、听力受损、视力受损 (如视神经萎缩) 等症状,有可能罹患生物素酶缺乏症或其它先天代谢疾病;若合并湿疹性皮肤疹 (eczematous skin rash)、掉发、结膜炎、念珠菌感染及运动失调等问题,则需高度怀疑为生物素酶缺乏症。年纪较大的病童或青少年,可能出现四肢无力、麻痺、视点暗点等症状。患者通常也会有代谢性酮酸中毒、有机酸尿症及轻微高血氨症等临床表现,但即使没有这些症状,仍不能排除罹患此症的可能。部分生物素酶缺乏症患者也可能出现症状,但症状较轻微,且通常是在生病、受到感染等身体面临压力事件时才发病。有相关症状者须接受酵素活性检测或基因检测来确认诊断。

诊断评估项目如下:

询问病史:了解患者是否曾有癫痫、平衡障碍、喂食困难、呼吸障碍、掉发、感染、皮肤疹及结膜炎等症状。
身体检查:包括肌肉张力、眼科检查 (如视神经萎缩、结膜炎)、湿疹、掉发、呼吸道问题 (如喘鸣、口疮或念珠菌感染) 等项目之评估。
评估是否有感觉神经性听损及神经运动功能受损 (psychomotor deficits)。
相关生化检测:包括代谢性酮酸中毒、高血氨症及有机酸尿症等。
检测是否有细胞免疫方面的异常。
生物素酶酵素活性定量分析。
BHD基因分析。
BTD基因检测
酵素活性检测结果有疑虑时,可进行BTD基因检测进一步确认。利用特定突变点位分析技术 (targeted mutation analysis)分析p.Cys33PhefsTer36, p.Gln456His, p.Arg538Cys, p.Asp444His, p.[Ala171Thr;Asp444His]这五个点位之突变侦测率约60%;利用全基因序列分析技术 (whole gene sequence analysis) 之突变侦测率约99%。在美国白人部分生物素酶缺乏症患者常见之基因型为一个副本的p.Asp444His (p.D444H)突变,合并另一个副本的完全生物素酶缺乏症突变。
产前诊断
若有家族史,可于怀孕16~18周时透过羊膜穿刺术抽取羊水中之细胞检体,经培养后进行生物素酶酵素活性生化检测或基因检测,厘清宝宝是否罹病,提早对宝宝的未来照护进行规划。
新生儿筛检
新生儿筛检是利用新生儿脚跟所采得的少量血液检体,进行生物素酶的酵素活性检测,对完全或部分生物素酶缺乏症的检出率将近100%。早产儿或血片尚未阴乾就置放于检体袋内送检,可能得到伪阳性的结果,若血片检测结果异常,需再抽血进一步确认。当酵素活性低于正常的10%时,诊断为完全生物素酶缺乏症;当酵素活性为正常的10~30%时,诊断为部分生物素酶缺乏症。
治疗方式
生物素酶缺乏症患者需终身口服生物素治疗,以预防症状的发生。口服补充之生物素通常为锭剂或胶囊,酵素活性完全缺乏者服用剂量为5~20毫克∕日,酵素活性部分缺乏者建议之服用剂量为1~10毫克∕日。患者若为婴幼儿,可将药剂压碎后混合于母乳或配方奶中,以汤匙、给药器或针筒喂食,因药物颗粒可能堵塞于奶嘴出口,需避免将压碎后的药物混合于奶瓶内喂食,以免服用之剂量不足。饮食方面虽无特殊限制 (例如某些代谢性疾病需限制蛋白质之摄取),但因生蛋中含有卵白素 (avidin),属于抗生物素蛋白,会降低人体对生物素的利用率,故生物素酶缺乏症患者应避免食用生蛋。
口服生物素治疗虽然有效,但若确认诊断时患者的视觉、听觉及神经功能已受损,则未必能痊癒,但可透过适当的医疗处置改善。视力及听力方面,可评估使用视力辅具、听力辅具及人工电子耳;痉挛性瘫痪一旦发生,通常难以改善,
患者在口服生物素治疗后,生化代谢异常、癫痫及皮肤方面的症状通常可改善,但视神经萎缩、听损或发展迟缓等症状可能无法恢复到正常状态,需藉由眼科评估与治疗、助听器或植入人工电子耳,及适当的发展疗育介入来改善。已造成的神经损害可能无法完全复原,但可进行相关之复健治疗;发展障碍亦可透过适当之疗育课程及训练,使患者逐渐进步。确诊之患者若有未出现症状的兄弟姐妹,亦需接受相关检测,以厘清是否同样罹病。若新生儿的兄姊为生物素酶缺乏症患者,则有罹病风险的新生儿出生时即应开始接受治疗,同时等待酵素活性检测或基因检测之结果。
在症状出现前即经新生儿筛检诊断之个案,若及时开始口服生物素且终身持续治疗,通常不会出现症状,但仍应定期进行视力、听力之评估,及代谢方面之生理检查。
定期追踪
视力、听力之检查评估,及遗传代谢相关生理检查:完全生物素酶缺乏者每年一次、部分生物素酶缺乏者每两年一次。
定期回主治医师门诊追踪。
有症状者需接受相关科别之检查评估。
生物素治疗后仍出现症状者,需进行尿液有机酸检查。



重要提示:本页提供的信息,不能代替医生的诊断和建议。

北京福佑龙惠遗传病专科门诊部

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